摘要:目的 研究胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)上调miR-155 表达在新生大鼠缺氧性肺动脉高压(hypoxia-induced pulmonary hypertension, HPH)中的影响及机制。方法 建立新生大鼠HPH 模型,将30 只新生Wistar 大鼠依照随机数字表法分为模型组和尼莫地平给药组,健康新生大鼠作为空白对照组,10只/ 组。所有组别大鼠于缺氧第2、4、8 和12 天分别取其新生大鼠,测定平均肺动脉压(mean pulmonary arterialpressure, mPAP),采用ELISA 法检测血清缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α) 和内皮素-1(endothelin-1, ET-1),取缺氧第12 天肺部组织,检测各组大鼠肺组织中miR-155、HIF-1α 和ET-1 表达的变化,对照组同法操作。结果 模型组大鼠反应迟钝,虚弱,体毛暗淡,蜷缩少动,精神萎靡,食量减少和体重下降等,空白对照组大鼠反应敏捷,体毛光泽,饮食和体重正常,给药组大鼠的反应、体毛、饮食和体重介于空白对照组和模型组。与空白对照组比,模型组大鼠缺氧2、4、8 和12 d 的mPAP、HIF-1α 和ET-1 显著增高( P <0. 05),与模型组比,给药组大鼠缺氧2、4、8 和12 d 的mPAP、HIF-1α 和ET-1 显著降低( P <0. 05)。空白对照组肺组织结构清晰可见,间质无渗出,肺泡壁完整,模型组肺微血管扩张充血,双肺体积增大,明显肺水肿,可见浸润的炎症细胞,偶然形成透明膜,大小各异的肺泡,肺泡间隔明显增厚,给药组大鼠其肺组织肺泡腔渗出、出血,毛细血管扩张开并充血,较模型组炎症细胞浸润明显减轻。与空白对照组比,模型组大鼠缺氧12 d 肺组织的HIF-1α 和ET-1 蛋白表达均显著增高( P <0. 05),miR-155 表达显著降低( P <0. 05),与模型组比,给药组大鼠缺氧12 d 肺组织的HIF-1α 和ET-1 蛋白表达均显著降低( P <0. 05),miR-155 表达显著增高( P <0. 05)。miR-155 的靶基因与HIF-1α 的5’ UTR 配对互补,miR-155 可能通过靶向结合HIF-1α 3’ UTR 调控miR-155 在肺组织中的表达。结论 新生大鼠HPH 的发病过程中低氧作为诱导HIF-1α 及ET-1 的表达增强因素,减弱miR-155 对IGF-1R 的抑制作用,引发HPH 肺组织损伤。IGF-1 可通过上调miR-155 表达,降低IGF-1R 的细胞增殖作用并促进细胞凋亡,对肺组织损伤起保护作用。